药物在胎盘的转运
妊娠过程中,母体——胎盘——胎儿形成一个生物学和药代动力学单位即母体——胎盘——胎儿单位(Maternal-placental–fetal unit,MPFU)。其中胎盘起着重要的传送作用。
一、药物在胎盘的转运部位
胎盘功能复杂。胎血和母血不直接相通,绒毛上皮将母血与胎儿血隔开,所以也称为“胎盘屏障”。“胎盘屏障”由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞5层次所构成,称为血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM)。胎盘转运作用将母血中物质主要是通过血管合体膜到胎儿血中。药物转运与膜的厚度负相关,而与膜的面积正相关。随着妊娠发展,绒毛数目增多,每个绒毛体积变小,绒毛直径由早孕时0.3mm渐缩小到足月妊娠时仅0.025~0.05mm。因此,母儿接触的表面面积愈来愈大。随着妊娠发展,合体细胞层变薄,由早期的25μm逐渐变为2μm,妊娠晚期VSM厚度仅为早期的10%左右。随着妊娠发展,绒毛内毛细血管腔逐渐扩大,与合体细胞接近,有利于母儿血间的物质交换。胎盘绒毛与母体直接接触的面积约10~15m2。
二、胎盘的转运药物的方式
药物经胎盘转运可以看作与穿过体内其他生物隔膜相同(如血脑屏障、肠管屏障)。在妊娠的不同阶段,不同物质的转运速度不相同。经胎盘转运速度有调节性,符合胎儿对每一种物质的需要。胎盘转运活动有以下几种形式:
1.扩散作用 物质分子按物理化学性能(Fick氏原则),被动的从高浓度向低浓度移动。扩散作用不耗能,脂溶性高、分子量小、不带电荷的物质易通过血管合体膜,如水、尿素、气体(O2 、CO2)。
有些物质扩散速度快,超过其物理、化学性质,是借助于胎盘的一种特异载体系统,促进了扩散作用,称为“促易扩散”,例如葡萄糖是用此种方式通过胎盘。
2.主动转运 物质分子借助于载体系统由低浓度区逆向扩散到高浓度区,需消耗能量。氨基酸、水溶性维生素、钙、铁及免疫球蛋白用这种方式通过胎盘。
3.胞饮作用 母体血浆小低等大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内,直接进入胎儿血中。大分子物质如蛋白质、病毒及抗体等经此种方式被输送过胎盘。
4.膜孔或裂隙通过 少见的转运方式。直径1μm,分子量小于100的药物可以通过。
5.经代谢转变为可转运的物质 核黄素只有被胎盘以黄素腺嘌呤二核苷酸的形式摄取后才能由母体转运至胎儿,随之又裂解为游离的核黄素再被释放入胎儿的血液中。
三、药物通过胎盘的影响因素
胎盘的屏障作用有限,多数药物可通过胎盘达到胎儿体内。抗生素、维生素、阿托品、氯丙嗪、巴比妥类、乙醚等都迅速通过胎盘。药物通过胎盘的过程称为“胎盘转运”(Placental transfer),胎盘膜和血脑屏障一样都是脂质屏障,由磷脂构成,具蛋白质性质,其实质为生物膜转运。药物经胎盘转运速度受以下因素影响。
1.药物的脂溶性 脂溶性对转运作用很重要。脂溶高化合物容易经过胎盘扩散到胎儿血液循环,如安替比林、硫喷妥钠。相反,脂溶低化合物不易经过胎盘,如肝素、筒箭毒。
2.药物离子化程度 离子化程度低的通过生物膜转运快。Na+、K+、CL-通过血管合体膜较快,但比水、尿素等慢。氯琥珀胆碱和肝素是高离子化药物,经胎盘转运速度非常慢。
3. 药物分子的大小 一般来说,较小分子量物质比大分子量物质扩散速度快。分子量250至500的药物大多数穿过胎盘都较容易。分子量700~1000的物质如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢,分子量大于1000很少能够通过胎盘。
4.与蛋白结合能力 药物与蛋白结合能力的高低与通过胎盘的药量成反比。药物与蛋白结合后分子量较大不易通过胎盘。
5.胎盘血流量 正常孕妇妊娠末期子宫血流量约500~700ml/min,相当于心输出量的10%;其中80%灌注胎盘,其余20%灌注子宫和内膜。
胎盘血流量有改变时能明显地影响药物经胎盘的转运。合并先兆子痫、糖尿病等全身性疾患的孕妇,胎盘可能发生病理组织变化,能破坏胎盘屏障,可使正常不能通过胎盘屏障的药物变得可以通过。
四、胎盘的药物代谢
胎盘也具有比较完整的混合功能氧化酶系统,这个系统有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。可使皮质醇及泼尼松转化为失活的 11-酮衍生物;地赛米松则以原型通过胎盘进入胎儿体内。但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都明显的比肝细胞低。
在胎盘中可发生药物结合反应,如由尿苷二磷酸基葡萄糖醛酸基转移酶所进行的与葡萄糖结合。
在胎盘中的酶系统也与其他组织,如肝脏中的酶系统相似,也可被某些生物异源性物质如药物发生诱导,使其活性和含量增加,代谢药物能力加强。例如给母体应用3-甲基胆碱之后,胎盘芳香烃羟化酶的活性可明显提高。