剂型及其发展
传统剂型：简单加工
普通剂型：机械化生产
新剂型：
   ♦缓、控释制剂：较长时间维持体内药物有效水平、减少血药峰谷现象
   ♦靶向制剂：药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞
   
给(释)药系统
药物通过剂型输送到体内作用部位释放并发挥治疗作用。
新型给(释)药系统
胃肠给药的控制释放和定位释放
靶向给(释)药系统
经皮给(释)药系统
粘膜给(释)药系统
自调式给（释）药系统
        包括剂型，制药技术和体内过程
理想的给(释)药系统
             应该能够按照治疗要求在确定的时程内以预定速率在机体特定部位释放药物， 并且可控制药物的代谢速率。
    缓释：减慢释放速率、延长作用时间
  控释：控制释放速度、释放部位和释放时间
口服缓、控给(释)药系统的吸收过程

决定口服药物最终疗效的基本因素
药物本身的性质
理化性质，药动学、药效学性质
胃肠道的生理环境
胃肠运动、pH、酶
缓释和控释的特性
释药类型、释药机制等
缓、控释系统的异同
释药机制和制备方法类似
释药特征及体内药动学特征有一定差异
释药特征：药物从缓释系统释放的速度，在一定时间内随时间的推移逐渐减慢；
                      药物从控释系统保持恒速释放
药动学特征：缓释给药系统按一级动力学释放；
                         控释给药系统按零级动力学释放
缓、控释给药系统的动力学方程
        以释药量Q为纵坐标，时间t为横坐标，释药速率常数为k，其释药动力学过程为：
Q=k0t(符合零级动力学过程)
Q=k1/2t (符合Higuchi动力学过程)
Q=k1t (符合一级动力学过程)
新型给（释）药系统发展的动力
传统剂型施药技法的启示
普通剂型难以适应现代药物输送的需要
科技进步为新型给药系统发展提供条件
《济生方》雌黄蜡丸
         “喘息不定，呼吸欲绝。雌黄一两，雄黄一钱为末，化蜡丸弹子大，每服一丸，半夜时投热糯米粥中食之”
漂浮缓释：蜡丸难化而缓释，密度小，糯米粥粘稠，能漂浮潴留于胃
择时施治：哮喘多为凌晨发作，选择半夜投药
阴阳调和：雌、雄黄一阴一阳，夜半为阴，热糯米粥为阳，阴阳调和升清降浊，祛痰顺气
普通剂型的缺陷
药物因溶解度小难于达到有效血药浓度
药物因分布广泛致使靶区药物浓度低
药物因治疗指数小，半衰期短需频繁给药
口服药物因首过效应，降低疗效
科技进步为新型给药系统发展提供条件
药物体内过程的研究为新型给药系统的设计提供了理论根据
新的功能性药用辅料为新型给药系统的研制提供了物质保证
高科技多学科渗透交叉为新型给药系统的形成提供了技术依托
二、新型给(释)药系统的分类及内容
按结构组成分类
物理阻滞型：以阻滞剂延缓并控制释放
骨架型：不溶性骨架、溶蚀性骨架、亲水凝胶骨架及生物膜骨架
油、脂基质型：药物释放受油水分配系数控制
包裹型：药物释放通过膜渗透或微孔扩散
渗透泵型：利用体系与环境渗透压差泵输药物
化学阻滞型：药物释放受溶解过程、水解过程或扩散速率控制
综合控制型：骨架-包衣、微囊压片-包衣、药树脂-包衣及多层膜包衣给(释)药系统
按给(释)药部位分类
吸收限制型释药系统：
   药物释放的速度大于吸收的速度，速释
起效快，维持药效时间短
多次给药，产生血药浓度峰、谷现象
病人顺从性差
口服控制释药
释药限制型释药系统：
           药物释放速度小于吸收的速度
应用缓、控释技术，减少给药次数
减少血药浓度峰、谷现象，降低毒副作用
按预先设计的速度释放药物
恒速释药  渗透泵型
定时释药  包衣脉冲型
口服定位释药
将药物选择性地输送到胃肠内特定(病灶)部位
按预先设计的方式释放
胃内滞留释药：适宜于治疗胃和十二指肠疾病及在小肠上端有吸收的药物
                      漂浮     膨胀      粘附   
结肠定位释药：适宜于治疗结肠部位疾病的药物，某些大分子药物如多肽、蛋白质类直接输送到结肠部位释放，避免胃酸或酶的分解
靶向给(释)药
           靶向给药系统是指载体将药物选择性地浓集、定位在病灶的给药系统
被动靶向：即自然靶向微粒给药系统，包括脂质体、纳米粒或纳米囊、微球和乳剂等药物载体，具被动靶向的性能
主动靶向：用修饰后的药物或药物载体作为“导弹”将药物定向运送到靶区
粘膜给(释)药
指药物通过粘膜部位转运起全身作用的给药方式
粘膜部位：鼻、口腔、眼、直肠、子宫及阴道粘膜。粘膜是一种流动镶嵌式生物膜结构
粘膜给药的特点
避免肝脏的首过效应
具特定区域粘膜吸收的靶向作用
能提高吸收率

药物的粘膜转运
细胞转运通道：脂溶性通道
细胞外转运通道：水溶性孔穴

经皮给(释)药
指药物通过皮肤（敷贴）进入机体的给药方式。可起局部或全身治疗作用。
优点
避免肝脏首过效应及胃肠灭活
维持恒定的血药浓度或药理效应，避免峰谷现象
可自主用药，患者顺从性好

皮肤的构造

控释
给药系统控制：给药系统的释放速率小于药物通过皮肤的速率
皮肤控制：给药系统的释放速率大于皮肤吸收的速率
类型
       经皮给药系统    膜控释型
                                骨架扩散型
自调式给(释)药
           指接受体内的信息反馈，并按照信息自动调节，控制药物释放的给药系统
酶调节系统
pH敏感型凝胶体系
环境敏感型调节系统
触发式给药体系
制药技术
固体分散技术
包衣成膜控释技术
骨架成型技术
包合技术
脂质体技术
微型包囊与微型成球技术
乳化技术
固体分散技术——概述
固体分散技术系指使药物分散于载体中的技术。
由此形成的固体形式的高度分散系统称为固体分散体。
可利用不同性质的载体使制剂达到速释、缓释、控释的目的。
固体分散技术——成型原理
水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率(速释型固体分散体)
聚乙二醇    PEG4000，PEG6000(熔融法)
聚维酮    PVP(溶剂法/蒸发法/共沉淀法)
水不溶性载体：延缓药物释放(缓、控释型固体分散体)
纤维素类    EC
含季铵基团的丙烯酸树脂(溶剂蒸发法)
肠溶性载体：控制药物在小肠释放(肠溶性固体分散体)
纤维素类    CAP
聚丙烯酸树脂类  Ⅱ号，Ⅲ号(溶剂蒸发法)
固体分散技术——质量评定
药物分散状态
热分析法：比较药物、载体及药物-载体在程序升温时曲线上的吸热峰或放热峰的差异
差示热分析法(DTA)，又称差热分析
差示扫描量热法(DSC)，又称差动分析
X-衍射法
红外光谱法
固体分散体的稳定性
固体分散技术——质量评定(差示热分析法/DTA)
固体分散技术——质量评定(差示扫描量热法/DSC)
固体分散技术——质量评定(X-衍射法)
固体分散技术——质量评定(红外光谱法)
固体分散技术——优缺点
固体分散法
解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能
解决水溶性药物的缓释和控释问题
固体分散体
常较软且粘，难以粉碎、过筛
可压性差，易老化
现状
滴丸是固体分散技术在中药制剂中应用的典型代表
固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度
包衣成膜控释技术——概念及原理
概念：
指利用薄膜包衣的方法来制备缓释和控释新剂型的技术。
原理：
用有机溶剂将包衣材料制成溶液或制成水分散体，采用适当方法包在制剂表面形成包衣膜，从而达到缓释和控释目的。
包衣成膜控释技术——衣膜成型的过程
包衣成膜控释技术——膜控型新剂型
微孔膜包衣片
膜控释小片、小丸
肠溶膜控释制剂
包衣成膜控释技术——膜控型新剂型
包衣成膜控释技术——渗透泵型控释制剂
概念：
利用渗透泵技术制成的控释制剂，即利用体系与环境渗透压差产生恒速释药原理而设计。
释药过程：
用激光在片心包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片心，使药物溶解成高渗溶液，由于膜内外存在大的渗透压，药物溶液通过释药小孔持续泵出。
包衣成膜控释技术——渗透泵型控释制剂
包衣成膜控释技术——小丸成型技术
滚动成丸法
挤压－滚圆成丸法
离心－流化造丸法
其它方法
喷雾干燥法等
骨架成型技术——概念
骨架型制剂是药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。
多数骨架材料不溶于水，有的可缓慢吸水膨胀。
主要用于控制制剂的释放速率起控释、缓释作用。
骨架成型技术——骨架片(概述)
骨架呈多孔型或无孔型。
多孔型骨架片：药物溶液通过微孔孔道扩散而释放，适用于水溶性药物。
无孔型骨架片：释药是外层表面的磨蚀－分散－溶出过程，释药速率受生理因素影响较大。
骨架成型技术——胃内滞留片(概述)
系由药物、一种或多种亲水胶体(HPMC、HPC、HEC、SCMC、MC、EC)及其它辅料制成的口服片，又称胃漂浮片。
是一种不崩释的亲水性骨架片，与胃液接触时亲水胶体产生水化作用，形成一水不透性胶体屏障膜，控制了药物的扩散速率，能在胃内滞留达5～6小时。
骨架成型技术——胃内滞留片(制剂要求)
选择的辅料能满足直接粉末压片或干法制粒压片的条件。
成型的片剂既要有合适的硬度又要求内部保持适当的空隙，确保片剂密度小于1，表面的亲水性高分子颗粒间有一定的孔隙利于水化。
由于胃漂浮片对药物性能和治疗作用有特殊的要求，目前中药胃漂浮片还只停留在研究阶段。
骨架成型技术——生物粘附片(概念)
生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片心，并由此聚合物围成外周再加复盖层而成的制剂。
骨架成型技术—生物粘附片(特点、原理、给药部位)
特点：
加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性，通过上皮细胞粘膜输送药物，为改善药物的释放和吸收提供多种可能性。
原理：
粘膜粘附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到粘附和缓释两个特性。
给药部位：
眼眶、口腔、阴道及胃肠道的特定区段
骨架成型技术——生物粘附片(基质材料)
要求：具有生物粘附性能的高分子聚合物，要求不被消化液溶解吸收，能粘附于水性生物膜上。
研究发现带有较多羰基与羟基的阴离子聚合物如卡波姆(Carbopol 934)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)等具有适宜的生物粘附性。
包合技术——概念
包合技术是指在一种分子(主分子)的空间结构中全部或部分包入另一种分子(客分子)从而形成一类特殊复合物的技术。形成的复合物称为包合物(包藏物/包含物/分子胶囊)。
常用包合材料：β-环糊精(β-CYD)
β-CYD空洞大小适中，水中溶解度小，易从水中析出，随着温度升高溶解度增大。
包合技术——制备(饱和水溶液法)
饱和水溶液法
包合技术——制备(研磨法)
研磨法
包合技术——包合物的验证
一般是几种方法联合应用
差示热分析法(DTA)
差示扫描量热法(DSC)
X－射线衍射法
其它：TLC、UV、IR、NMR…
包合技术——发展前景和实际应用
环糊精包合物在许多领域均有应用，尤其适用于中药易挥发不稳定的药物，具有相当大的潜力和广阔的前景。在中药制剂的研究中日趋广泛深入。
在中药制剂学中的应用
增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度
使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散
改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用
增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力
改变药物剂型，扩大应用途径
脂质体制备技术——概念
脂质体(liposome) 是指将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型小囊，也可称为类脂小球。
作用特点：
靶向性和淋巴定向性
细胞亲和性和组织相容性
降低药物毒性
提高药物稳定性
长效作用
脂质体制备技术——分类
以类脂质(如卵磷脂、胆固醇)构成的双分子层为脂材，根据其结构可分为三类：
单室脂质体
多室脂质体
含表面活性剂脂质体
脂质体制备技术——质量评价
质量评价指标：包封率、渗漏率和释放度。
脂质体制备技术——发展前景与实际应用
在紫杉醇、灯盏花素、银杏叶提取物、喜树碱、长春新碱等脂质体中得到应用。
有将中药有效成分脂质体制成中药注射剂、透皮贴剂等研究，但水溶性药物包封率低、易泄漏、不稳定、注射用脂质体灭菌困难，产业化有待启动。
微型包囊技术——概念
微型包囊技术(Microencapsulation)：指成囊与成球的制备过程，简称微囊化。
微囊(Microcapsule)：利用高分子材料(囊材)将固体或液体药物(囊心物)包裹在一个微小的胶囊中。
微球(Microsphere)：使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中形成微小球状实体的骨架物。
微囊和微球统称为微粒(Microparticle)。
微型包囊技术——微囊化应用的目的
掩盖药物的不良气味及口味
提高药物的稳定性
防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
使液态药物固态化，便于贮存或再制成各种剂型
使药物具有缓释或控释性能
使药物具有靶向性
可将活细胞或活性生物材料包囊
微型包囊技术——微囊化方法
物理化学法：
单凝聚法、复凝聚法、液中干燥法等
物理机械法：
喷雾干燥法：
空气悬浮法(流化床包衣法)：
微型包囊技术——应用
适用于易挥发性、不稳定、易氧化的药物，如液体药物固体化。
适用于存在配伍禁忌的药物。
制备的微囊可作为片剂、胶囊剂、注射剂等制剂的含药中间体。
压片时可能存在机械强度不足、易使囊壁破碎的问题。
乳化技术——概述
乳化技术包括普通乳、复乳、亚微乳和微乳等乳剂的制备工艺。
前三者在0.1~10m范围的非均相分散体系。属热力学不稳定体系。
微乳是乳粒粒径为小于0.1m透明的液体。属热力学稳定体系。
乳化技术——乳剂的基本类型
W/O型
水为分散相，分散在油中。
O/W型
油为分散相，分散在水中。
W/O/W型
复乳
乳化技术——乳剂的基本类型
乳化技术——几种乳剂的比较
乳化技术——乳化设备
电动搅拌机
胶体磨
超声波乳化器
高速搅拌器
高压乳匀机
乳化技术——自乳化药物传递系统(SEDDS)
是由药物、油相、表面活性剂、辅助表面活性剂所组成的口服固体或液体剂型，主要特征是在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成O/W型乳剂。
特点：
可提高脂溶性或水难溶性的药物的溶出度，改善吸收；
微乳界面积大，表面张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收；
微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍。
该给药系统若能成功地用于中药制剂中，将解决许多中药的水溶性差、吸收差的重大难题。如：莪术油自乳化制剂
乳化技术——应用
利用乳化技术制成普通乳与复乳，可作为缓释给药系统与靶向给药系统，W/0/W型复乳还可作为多肽/蛋白质等水溶性药物的载体，以避免药物受胃肠液的破坏，有利于药物进入淋巴系统；如康莱特注射液、鸭胆子油静脉注射乳剂等。
制成稳定性高、生物利用度好、可经皮、口服或注射的微乳。
作为微型包囊或成球技术的基础。
乳化技术——乳剂作为药物载体的优点
水与油可以广泛比例混合，分剂量准确；
可控制乳剂的粒径及粒径分布、流变学特性，在一定程度上还可改变乳滴表面的电学性质，以控制乳剂的性质，适应临床的不同要求；
难溶性药物可溶于油相中，油滴中的药物可减少水解，增加稳定性，O/W型乳剂可以掩盖油的不良气味；
可改善药物对粘膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性；
可增加药物吸收，提高生物利用度，减少剂量，降低毒副作用，节省费用；
可使药物缓释、控释，延长药效；
可使药物具有靶向性，提高靶部位浓度，并具有淋巴亲和性。
三、新型给(释)药系统的研究
           新型给药系统的设计和研制必须考虑其在体内的动态行为和系统中药物在释放、吸收、分布、代谢、排泄过程的变化。
   研究过程：
               设计试制 质量研究
根据药物的生物学性质选择给(释)药系统
药物的半衰期(t1/2)
治疗指数(T1)
半数致死量(LD50)
疾病发作的节律性等
根据药物的理化性质选择辅料
药物    溶解度、解离常数(pKa)、分配系数以及晶型、粒度等
辅料    热敏感材料的临界熔点(LCST)或相变温度(Tg)、粘附性、漂浮性、吸水膨胀性能等
根据释药效应等筛选给(释)药系统制剂处方
载体材料的选择
载体与药物的结合方式
应用科学方法设计实验
为寻找关键因素和因素的最佳水平，常采用均匀设计法、正交设计法等设计实验
以给药系统的主要特性参数(速度性、方向性、时间性及稳定性和有效性等)为应变量，以决定制剂特性的因素(处方组成、工艺条件等)为自变量，建立数学模型，求出关键因素，通过综合评价，优化处方和工艺
生物利用度
           指给药后制剂中主药到达血循环的相对程度和相对速度
           表示生物利用度的三个特征参数
血药浓度时间下的面积AUC
血药浓度峰值Cp(或最高血药浓度Cmax)
血药峰时即到达峰值的时间tp(tmax)
生物利用度的计算
       以 给等剂量的对照制剂和试验样品后的AUC或尿药总量相比的百分数表示
F=(AUCT/AUCR)100%
F=[ (Xu)T/ (Xu)R ]100%
生物利用度在新型给药系统质量评价中的不足
靶向给药系统  药物高度集中于靶区或指向靶细胞
时间脉冲给药系统  强调tp(Cp)与疾病发作时期的一致性
生物自调式给药系统  控制疾病所致物质的浓度，如胰岛素给药系统监测血糖浓度变化
生物等效性
       指药物临床疗效与不良反应的一致性
临床随机对照试验评价
生物利用度评价
           
           前提：临床疗效与毒副反应与药物被吸收进入体循环的速度与程度有相关关系
给(释)药系统的某些局限性
口服缓控释给药系统的首过效应
透皮、粘膜给药系统的药物渗透吸收
微米、纳米粒给药系统的稳定性、网状内皮系统清除
靶向给药系统的靶命中率及靶向性评价
外调式脉冲给药系统植入给药依从性和外调“开关”灵敏性
磁性制剂定位磁场强度和“聚焦”
基因治疗的理想基因传导载体
中药新型给药系统质量评价标准
研究成果转化的某些阻力
制药新技术的成熟与规范
功能性新辅料的标准与规格
成套设备的工程化
投入大、造价昂贵
传统用药习惯
新型给(释)药系统的前景光明
           新型给(释)药系统能充分发掘现有药物的潜力，延长药物的生命周期。
提供产品的竞争优势
加快上市速度
延长产品专利独占权

靶向制剂我觉得不适合中药，中药的作用原理和机理有很多还不是很明确，这样存在一定的风险的。
而缓释我觉得中药也没有必要。理由是：中药是通过提高机体的自身免疫能力来治疗疾病的，在疾病的后期，机体的自身免疫能力已经基本恢复，那就没有必要再有高浓度的血药了。只要小剂量的恶巩固就可以了。所以采用缓释，使血药浓度能在一定时间内保持一定的平衡水平，这些都是西药的做法，只有西药才需要缓释和靶向的！！！！

恩，那个是老师的讲座，我整理的。我会看看的！